疫苗的(de)(de)出(chu)現，讓(rang)人(ren)類(lei)免于(yu)很多疾病(bing)的(de)(de)侵害，可以說，每一(yi)種新疫苗的(de)(de)誕生都是(shi)人(ren)類(lei)戰(zhan)勝一(yi)種疾病(bing)的(de)(de)勝利(li)。
只是，新(xin)冠疫(yi)情(qing)前，在龐大(da)的(de)創(chuang)新(xin)藥市場(chang)對(dui)比下，這個(ge)領(ling)域并沒有受到(dao)(dao)太多關注。疫(yi)情(qing)的(de)到(dao)(dao)來，讓其大(da)放(fang)異彩(cai)，從(cong)傳統(tong)技術路線滅活(huo)、重(zhong)組蛋白(bai)到(dao)(dao)新(xin)興mRAN技術輪(lun)番秀肌肉，卷出(chu)了新(xin)高(gao)度、新(xin)水(shui)平，也卷出(chu)了國門。
而(er)實際上(shang)，在傳(chuan)統(tong)疫(yi)(yi)苗領域中(zhong)，各類疫(yi)(yi)苗品種的技術(shu)(shu)內卷早已(yi)上(shang)演了很多(duo)年。一些大家熟(shu)知的疫(yi)(yi)苗品種，已(yi)經完成了好(hao)幾輪的技術(shu)(shu)迭(die)代。
最典型的就(jiu)是(shi)人(ren)用狂犬疫(yi)(yi)苗。按培養基底的不同(tong)，主要分為3個品類，地鼠腎原代細胞純(chun)(chun)化疫(yi)(yi)苗、Vero細胞純(chun)(chun)化疫(yi)(yi)苗和人(ren)二倍體(ti)細胞疫(yi)(yi)苗；按疫(yi)(yi)苗路(lu)線，包(bao)括(kuo)(kuo)滅活疫(yi)(yi)苗、重組疫(yi)(yi)苗、mRNA疫(yi)(yi)苗等；疫(yi)(yi)苗劑型則包(bao)括(kuo)(kuo)溶(rong)液、凍(dong)干，五針(zhen)、四針(zhen)、三針(zhen)等。
卷(juan)(juan)(juan)(juan)劑型(xing)、卷(juan)(juan)(juan)(juan)技術(shu)、卷(juan)(juan)(juan)(juan)工藝(yi)，堪稱疫(yi)苗(miao)中的(de)“卷(juan)(juan)(juan)(juan)王”。不(bu)同于其他(ta)創新藥，內卷(juan)(juan)(juan)(juan)下價格一(yi)降(jiang)再降(jiang)，狂犬疫(yi)苗(miao)似乎越卷(juan)(juan)(juan)(juan)越貴。
目前(qian)，康華生物的人二倍體狂(kuang)犬(quan)疫苗(miao)價格在250元(yuan)/針(zhen)左右，而其他家(jia)狂(kuang)犬(quan)疫苗(miao)價格主要集中(zhong)在50元(yuan)/針(zhen)左右。2022年，老大(da)哥成大(da)生物因競(jing)爭激烈銷量下(xia)降，業績下(xia)滑，而康華生物的疫苗(miao)批簽發數量仍(reng)保(bao)持(chi)高速增長(chang)。
這幾年(nian)間，康華(hua)生物(wu)在原(yuan)本已(yi)趨于飽和(he)的市場中，用(yong)高價切(qie)走了一塊蛋糕。那(nei)么，狂犬疫苗為(wei)什么越卷越貴呢？
人類第二個人用疫苗
狂犬病毒(du)，估計是大家耳(er)熟(shu)能(neng)詳的(de)一種病毒(du)了，這(zhe)種病毒(du)最(zui)恐(kong)怖的(de)事情是感染后(hou)(hou)不及時處理的(de)話(hua)，發病之后(hou)(hou)病死率100%。
世界衛生組(zu)織報告顯(xian)示，全球(qiu)每(mei)年(nian)約有(you)60000人因狂(kuang)犬(quan)病(bing)死亡，大多案例發(fa)生在(zai)發(fa)展中國(guo)家，其中40%的病(bing)例為15歲以下的兒童，僅(jin)犬(quan)類傳(chuan)播狂(kuang)犬(quan)病(bing)每(mei)年(nian)導致的經濟(ji)負擔約為86億美元。
狂犬(quan)(quan)病是一種攻擊大(da)腦和神經系統(tong)的病毒(du)(du)，潛(qian)伏(fu)期平均約為兩個月，因此在接觸病毒(du)(du)后及時接種狂犬(quan)(quan)病疫苗也有效(xiao)。然而(er)，一旦(dan)癥狀(zhuang)出現，疾病的進(jin)展是無情和不(bu)可(ke)阻擋的。
在科學昌明年(nian)代尚且如此，百年(nian)前更是如此。被狂犬疫苗救活的第一(yi)人(ren)，還要回溯到1885年(nian)。
發(fa)明(ming)狂犬(quan)病(bing)(bing)毒(du)疫苗的，是19世紀法國一(yi)代微生物學宗師巴斯德。巴斯德從死于狂犬(quan)病(bing)(bing)的患者尸體取出脊(ji)髓，磨碎后(hou)注(zhu)射到兔(tu)(tu)子體內(nei)，兔(tu)(tu)子全都(dou)(dou)發(fa)生狂犬(quan)病(bing)(bing)，而且這(zhe)些(xie)兔(tu)(tu)子的脊(ji)髓也(ye)都(dou)(dou)能(neng)傳播(bo)狂犬(quan)病(bing)(bing)。
1884年，巴(ba)斯德發現，患病(bing)兔子的脊(ji)髓被風干后(hou)就(jiu)失去了傳染性，給狗注(zhu)射后(hou)并不(bu)引起疾病(bing)；此時再給這些狗接種未經(jing)風干的狂犬病(bing)脊(ji)髓，它們仍舊(jiu)平安無(wu)事，證明它們已經(jing)有了對狂犬病(bing)的抵抗力。
次年，巴(ba)(ba)斯德(de)(de)對他(ta)的(de)(de)疫(yi)苗進(jin)行了第一次人(ren)體試(shi)驗。一個叫邁斯特的(de)(de)9歲男孩(hai)遭瘋狗襲擊，眼見(jian)孩(hai)子生(sheng)存無(wu)望，邁斯特的(de)(de)母親(qin)懇求(qiu)巴(ba)(ba)斯德(de)(de)救救她的(de)(de)兒子。巴(ba)(ba)斯德(de)(de)連續給孩(hai)子注射風干(gan)、完(wan)全失去(qu)致病能力(li)的(de)(de)狂犬病兔子脊髓(sui)后(hou)，邁斯特奇跡般地活了下來(lai)。
人用狂犬(quan)疫(yi)(yi)苗就(jiu)這(zhe)樣誕生(sheng)了。隨著免疫(yi)(yi)學和(he)疫(yi)(yi)苗學領域不斷取得突破性(xing)進展，使狂犬(quan)病(bing)(bing)已(yi)不再讓人談之色變。但打(da)過狂犬(quan)病(bing)(bing)疫(yi)(yi)苗或家(jia)里(li)養寵物的人都知道，接種狂犬(quan)病(bing)(bing)疫(yi)(yi)苗并(bing)不能實現打(da)一針終生(sheng)免疫(yi)(yi)。
許多人在接(jie)種疫苗1-5年后就基本無法檢測到狂(kuang)犬病病毒(du)的抗體，家養小動物基本上也需要每年接(jie)種一次。這是(shi)為什(shen)么呢？
目前(qian)人們還無法準確地回答這個問(wen)題(ti)，但狂犬(quan)病毒糖蛋白結構的異質性(xing)是一個關鍵性(xing)問(wen)題(ti)。
糖蛋(dan)白（RABV-G）是狂犬病(bing)(bing)病(bing)(bing)毒(du)(du)表面唯一表達的(de)蛋(dan)白質，是疫(yi)(yi)苗誘(you)導(dao)中和抗(kang)體(ti)的(de)靶(ba)點。然(ran)而，狂犬病(bing)(bing)疫(yi)(yi)苗是由滅活病(bing)(bing)毒(du)(du)制成，在病(bing)(bing)毒(du)(du)滅活的(de)過程中會導(dao)致該(gai)蛋(dan)白發生變形。因此，疫(yi)(yi)苗無法(fa)向免疫(yi)(yi)系(xi)統(tong)顯示病(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)“全面貌”，自然(ran)也(ye)就無法(fa)產生有效的(de)免疫(yi)(yi)應答。
直(zhi)到2022年，科學家才首次捕獲到狂犬(quan)病病毒“善變”糖蛋白的(de)高(gao)清(qing)結(jie)構圖。這(zhe)為新疫(yi)苗的(de)研發打開了一扇大(da)門。
就像上述糖蛋(dan)白高清結構(gou)研究的(de)第一(yi)(yi)(yi)(yi)作者Heather Callaway所(suo)說(shuo)，狂犬(quan)病(bing)毒(du)是我們所(suo)知道(dao)的(de)最致命(ming)病(bing)毒(du)之(zhi)一(yi)(yi)(yi)(yi)，它是我們歷(li)史的(de)一(yi)(yi)(yi)(yi)部分，千年(nian)以來，我們一(yi)(yi)(yi)(yi)直生活在(zai)它的(de)陰(yin)影下。然而，科(ke)學家(jia)們卻從(cong)未觀察(cha)到(dao)過(guo)它表面的(de)分子結構(gou)。了解這種結構(gou)，就像了解病(bing)毒(du)如何進入宿主細胞一(yi)(yi)(yi)(yi)樣，對于(yu)開發更(geng)有效的(de)疫苗和治療方法至關重要。
卷技術，卷工藝
巴(ba)斯德的(de)(de)狂犬疫苗(miao)(miao)是人類在實驗室中創造(zao)的(de)(de)第(di)一種疫苗(miao)(miao)，不過今(jin)天所用(yong)的(de)(de)狂犬疫苗(miao)(miao)早已不再使用(yong)兔子脊髓作為原料。
之(zhi)后經(jing)(jing)歷了早期(qi)的動(dong)物神經(jing)(jing)組織疫(yi)苗(miao)(miao)、禽胚疫(yi)苗(miao)(miao)、細(xi)(xi)胞(bao)培養(yang)的粗制疫(yi)苗(miao)(miao)，發(fa)展到目前(qian)技(ji)術(shu)日趨(qu)完善的原(yuan)代地鼠腎細(xi)(xi)胞(bao)、雞胚細(xi)(xi)胞(bao)、人二倍體(ti)細(xi)(xi)胞(bao)和Vero細(xi)(xi)胞(bao)培養(yang)的純化(hua)疫(yi)苗(miao)(miao)。
正如前(qian)文(wen)所說，由(you)于狂犬病發后(hou)致死率(lv)(lv)(lv)100%，因此(ci)狂犬疫(yi)苗的(de)(de)(de)有效率(lv)(lv)(lv)必須達到100%。并(bing)且由(you)于疫(yi)苗臨(lin)床試驗(yan)無法進(jin)行安(an)慰劑對(dui)照試驗(yan)，因此(ci)臨(lin)床的(de)(de)(de)終點統一是免疫(yi)后(hou)抗體的(de)(de)(de)幾何平均(jun)濃度(du)水平和陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)(lv)，并(bing)且一般要求接(jie)種后(hou)14天陽(yang)轉(zhuan)率(lv)(lv)(lv)需達到100%。
WHO也指(zhi)出(chu)，不同種類狂犬病(bing)疫(yi)苗(miao)的(de)安(an)全性和耐受性整體(ti)較(jiao)好。因此，市場上的(de)狂犬疫(yi)苗(miao)，有效(xiao)性可以(yi)說(shuo)一致，都是100%，但(dan)細細分析(xi)卻(que)又五花(hua)八門。
國(guo)內(nei)方(fang)面，狂犬疫苗的發展基本(ben)經歷了四代：
1980年以(yi)前，我國一直(zhi)生(sheng)產和使用羊腦(nao)制備的經石炭酸滅活的腦(nao)組織(zhi)疫苗，WHO于1984年建(jian)議停止生(sheng)產和使用神經組織(zhi)疫苗；
1965年，我(wo)國開始研制原代地鼠腎細胞(bao)培養(yang)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫(qing)氧化鋁作為佐劑(ji)以增加疫苗效力(li)，1980年獲生產許可證書。
但(dan)(dan)由(you)于疫(yi)苗效(xiao)價(jia)仍較低且(qie)免(mian)疫(yi)失敗(bai)病例頻發，衛生部決定改進疫(yi)苗生產工藝。添加氫氧(yang)化鋁佐(zuo)劑可(ke)以增加免(mian)疫(yi)效(xiao)果，但(dan)(dan)也會導(dao)致機體免(mian)疫(yi)應答緩慢，產生中和(he)抗(kang)體延遲。由(you)于狂犬病疫(yi)苗主要用于暴露后免(mian)疫(yi)，疫(yi)苗誘(you)導(dao)免(mian)疫(yi)的時效(xiao)性非常重要。
因此，2005年藥監局(ju)要求去除氫(qing)氧化(hua)鋁佐劑(ji)。臨(lin)床研究顯示，去佐劑(ji)疫苗的早期免疫反應明顯高于佐劑(ji)疫苗，初次免疫14天中和抗(kang)體陽轉率(lv)可達100%，且不良(liang)反應發生(sheng)率(lv)低；
1990年以來(lai)，我國研制或(huo)引進Vero細胞為(wei)基質(zhi)的純化(hua)狂(kuang)(kuang)犬病疫(yi)苗(miao)上市，這時的狂(kuang)(kuang)犬疫(yi)苗(miao)已經(jing)迭(die)代(dai)至第三(san)代(dai)。疫(yi)苗(miao)企業(ye)引入(ru)了(le)更(geng)現代(dai)化(hua)的質(zhi)量(liang)控制工(gong)藝，使得整個(ge)疫(yi)苗(miao)生產質(zhi)量(liang)更(geng)可控，規模放大也更(geng)容(rong)易。
并且在(zai)(zai)工藝優化上，引入微載體(ti)提高產量、凍干工藝提高穩(wen)定性(xing)。目前國內在(zai)(zai)售(shou)的狂犬(quan)病疫(yi)苗主力就(jiu)是凍干狂犬(quan)病疫(yi)苗（Vero細(xi)胞）；
2014年，國產人二倍(bei)體(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)狂犬疫(yi)苗批準上市。所謂(wei)人二倍(bei)體(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，是指將狂犬病病毒(du)固定(ding)毒(du)株在人二倍(bei)體(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)上適應、傳代增殖(zhi)、濃縮、純化而來。由于所用細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)來源于人類，沒(mei)有其它(ta)動物(wu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)有殘留致(zhi)癌的風(feng)險。但(dan)由于人二倍(bei)體(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增殖(zhi)慢，病毒(du)產量(liang)低(di)，疫(yi)苗成本高、價格貴(gui)。
目前，康華生物(wu)的人二倍體狂犬(quan)疫苗價(jia)(jia)格(ge)在(zai)250元(yuan)/針左右，而其(qi)他家狂犬(quan)疫苗價(jia)(jia)格(ge)主要集中在(zai)50元(yuan)/針左右。
實際上，不(bu)同(tong)于(yu)國(guo)內的(de)發展，海外人(ren)(ren)二倍體狂犬(quan)疫(yi)(yi)(yi)苗的(de)問世(shi)早(zao)于(yu)Vero細胞狂犬(quan)疫(yi)(yi)(yi)苗。1974年獲得(de)生產許可，經多(duo)中心臨床人(ren)(ren)體觀察，該疫(yi)(yi)(yi)苗接(jie)種后(hou)不(bu)良反(fan)應發生率低、癥狀輕，免(mian)疫(yi)(yi)(yi)效(xiao)果好。但由于(yu)疫(yi)(yi)(yi)苗成本高、價格貴，尚不(bu)能得(de)到廣泛應用。
而(er)10年后(hou)，Vero細胞狂(kuang)犬疫(yi)苗(miao)才獲得生(sheng)產許可，人體(ti)觀(guan)察(cha)不良反應輕、效果好，與人二倍體(ti)細胞疫(yi)苗(miao)有(you)著同樣的安全性(xing)和效力。而(er)且由于培養的狂(kuang)犬病病毒(du)滴度高、疫(yi)苗(miao)產量大、價格低，在世界(jie)范圍(wei)得到廣泛(fan)的應用。
疫苗經濟學
盡管Vero細胞(bao)狂犬(quan)疫(yi)(yi)苗仍占國內批(pi)簽發量75%以上，但人二倍體狂犬(quan)疫(yi)(yi)苗的(de)增長勢頭更猛。
數(shu)(shu)據顯(xian)示，2022年上半年，我國狂犬疫(yi)(yi)苗共(gong)批(pi)簽發324批(pi)次，其(qi)中Vero細胞狂犬疫(yi)(yi)苗共(gong)批(pi)簽發249批(pi)次，人(ren)二(er)倍體(ti)狂犬疫(yi)(yi)苗批(pi)簽發52批(pi)次。但去年，老大(da)(da)哥(ge)成(cheng)大(da)(da)生物因競爭激(ji)烈銷量下降，業績下滑(hua)，康華生物的疫(yi)(yi)苗批(pi)簽發數(shu)(shu)量則仍(reng)保(bao)持(chi)高速增長，同比增長68.84%。
這幾(ji)年間，康華生物在(zai)原(yuan)本已趨于飽和的市場中(zhong)，用高價切走了一塊蛋糕。也(ye)就是(shi)說，不同(tong)于大多數新藥困于內卷，大打價格戰，狂(kuang)犬疫苗則(ze)是(shi)越卷越貴。
康華生物疫苗的核心賣點(dian)是(shi)相比Vero細(xi)胞狂犬(quan)疫苗，無致(zhi)瘤(liu)性(xing)。盡管這一點(dian)還有待(dai)商榷(que)，畢(bi)竟Vero細(xi)胞仍是(shi)全球主流疫苗技術路線(xian)，目前也并無臨(lin)床數(shu)據(ju)表明其致(zhi)瘤(liu)性(xing)。
很多人(ren)認為(wei)人(ren)命是(shi)無價(jia)的，這點毋(wu)庸(yong)置疑(yi)。但在(zai)公共(gong)衛(wei)生和(he)臨床醫學上(shang)，人(ren)命是(shi)需要“衡量”的。因為(wei)我們的公共(gong)衛(wei)生策略、醫保(bao)方(fang)案乃至藥(yao)品和(he)疫苗的采購，都要求對人(ren)的健康以及生命進行可靠估值，也就(jiu)是(shi)衛(wei)生經濟(ji)學。
可以說，任(ren)何藥品(pin)和(he)疫苗(miao)的價(jia)格(ge)，不(bu)僅要反映(ying)產(chan)(chan)品(pin)本身(shen)的成本，還要反映(ying)市(shi)場對產(chan)(chan)品(pin)的需求和(he)供(gong)給的關(guan)系。
正(zheng)如(ru)前(qian)文(wen)所說，人二倍體細胞(bao)狂犬(quan)疫苗，由于(yu)生產(chan)工藝復雜(za)，比(bi)如(ru)為(wei)了提(ti)高抗原量，使用分子篩等(deng)(deng)層析(xi)純化(hua)技術(shu)，將(jiang)疫苗原液成分中的牛血清、可溶(rong)性細胞(bao)蛋(dan)白(bai)和培養過(guo)程(cheng)中的添加物(wu)等(deng)(deng)小(xiao)結構(gou)雜(za)質進一步有效(xiao)去除，高度純化(hua)也導(dao)致病毒(du)抗原的損(sun)失，一定程(cheng)度上(shang)限制了量產(chan)規(gui)模。
成本(ben)高，定價自然高。更重要(yao)的(de)(de)是，康華生物(wu)是目前(qian)國內唯一生產(chan)人二(er)倍體狂(kuang)犬疫苗的(de)(de)廠商，在(zai)(zai)其市場教育下，疫苗供不應求(qiu)。在(zai)(zai)這一背景下，你還會(hui)有(you)動力降價嗎(ma)？
當然，這一細分領域很(hen)快會進入混戰階(jie)段。康(kang)泰生物的人二倍體細胞疫苗處(chu)(chu)于等待受理號階(jie)段，智飛生物已完(wan)成(cheng)三期臨床(chuang)試驗(yan)(yan)，成(cheng)都生物所正處(chu)(chu)于三期臨床(chuang)試驗(yan)(yan)。
2015-2021年(nian)，我國(guo)狂犬疫(yi)苗年(nian)均批簽發量維(wei)持(chi)在6000萬支-10000萬支，按100元(yuan)均價算，國(guo)內(nei)市(shi)場天花板在100億元(yuan)左右。
百億市場(chang)多(duo)少(shao)廠家來瓜分呢？根(gen)據成(cheng)大生(sheng)物(wu)2022年(nian)年(nian)報，“2022年(nian)，人(ren)用(yong)狂(kuang)犬病(bing)疫苗(miao)國(guo)內市場(chang)供給(gei)充足，截至報告期末(mo)國(guo)內共有9家疫苗(miao)企業生(sheng)產人(ren)用(yong)狂(kuang)犬病(bing)疫苗(miao)，自2018年(nian)下(xia)半年(nian)以來市場(chang)供不(bu)應求的格局已經改變，競爭態勢明(ming)顯”。
這個市(shi)場值(zhi)得廠商前赴后繼地(di)去將蛋糕切得更(geng)碎嗎？從康華生物的經歷(li)來看，是值(zhi)得的。
新(xin)一(yi)代狂犬(quan)疫苗(miao)(miao)也已經開始發力。在(zai)前面幾代狂苗(miao)(miao)的(de)生產過程中，更新(xin)的(de)都是(shi)(shi)病(bing)(bing)毒培(pei)養(yang)(yang)體系和工藝，本質(zhi)上(shang)仍是(shi)(shi)滅(mie)活病(bing)(bing)毒疫苗(miao)(miao)，在(zai)整個生產過程中仍需(xu)要進行活毒培(pei)養(yang)(yang)。新(xin)一(yi)代狂犬(quan)疫苗(miao)(miao)的(de)基礎，則是(shi)(shi)從滅(mie)活病(bing)(bing)毒疫苗(miao)(miao)過渡(du)到(dao)新(xin)型疫苗(miao)(miao)，如基于重(zhong)組(zu)蛋(dan)白的(de)疫苗(miao)(miao)或者mRNA疫苗(miao)(miao)。
比如(ru)，對于狂犬(quan)病(bing)mRNA疫(yi)苗(miao)的三(san)針(zhen)免疫(yi)嘗試，國內(nei)廠商艾美(mei)疫(yi)苗(miao)已經走在了(le)前(qian)面，并在 2022年11月發表了(le)LVRNA001疫(yi)苗(miao)臨床前(qian)研究結果(guo)；云(yun)頂新耀也已公(gong)告其狂犬(quan)病(bing)mRNA疫(yi)苗(miao)概念驗證階段研發成功。
除此(ci)之外，由于人(ren)(ren)用疫(yi)(yi)苗將安(an)全(quan)性置于首(shou)位，因(yin)此(ci)研發(fa)安(an)全(quan)性高、只(zhi)需1針免疫(yi)(yi)、長效(xiao)的狂犬(quan)病疫(yi)(yi)苗同(tong)樣是人(ren)(ren)用狂犬(quan)病疫(yi)(yi)苗的發(fa)展方向。
盡管市場已經飽和，但(dan)不難看出，狂犬(quan)疫苗(miao)還會繼續卷(juan)下去。
