近日，德國(guo)生物技術公司BioNTech（BNTX.NASDAQ）聯合創(chuang)始人薩欣（?ahin）和圖雷利（Türeci）夫(fu)婦在(zai)接受(shou)媒(mei)體采訪(fang)時稱，mRNA癌癥疫苗可能(neng)會在(zai)2030年前(qian)上市。
早在2010年(nian)4月(yue)，第一款(kuan)治療性癌癥(zheng)疫苗獲(huo)美國食品藥(yao)品監督管理局（FDA）批準上市，但因療效一般、價(jia)格(ge)昂貴，常(chang)處于“有(you)價(jia)無市”的狀態(tai)而淡出市場。
當前(qian)，mRNA癌(ai)(ai)(ai)癥疫苗(miao)再次引發(fa)關(guan)注(zhu)。“有別于預(yu)防性疫苗(miao)，治療性癌(ai)(ai)(ai)癥疫苗(miao)作為一種(zhong)癌(ai)(ai)(ai)癥治療手段，激活(huo)腫瘤(liu)患(huan)者的(de)(de)免疫系統，獲得針對癌(ai)(ai)(ai)細(xi)胞的(de)(de)特異(yi)性免疫保護力，從而防止腫瘤(liu)的(de)(de)復發(fa)或惡(e)化。” 前(qian)賓夕法尼(ni)亞大學(xue)醫學(xue)院研(yan)究副教授、現(xian)杭州賽得康生物(wu)科技(ji)有限公司創(chuang)始人張洪濤解釋。
疫苗專家陶黎納(na)表示,“mRNA疫苗在疫苗作用機制上(shang)并無突破，就(jiu)是刺激免疫系統的(de)強度大了不少，是否能成就(jiu)癌癥疫苗的(de)招牌，有待實踐檢驗。”
檢索智(zhi)慧芽全球新藥情(qing)報庫Pharmsnap數據平臺發(fa)現，除BioNTech，在mRNA藥物治療(liao)領(ling)域(yu)，Moderna（MRNA.NASDAQ）、默沙(sha)東（MRK.NYSE）、葛蘭素史克（GSK.NYSE）、斯(si)微生物、艾博生物等企業(ye)均有布局。
研發難度大
mRNA疫苗(miao)通過(guo)將遺傳(chuan)基(ji)因編(bian)碼(ma)輸送至人(ren)體，讓細(xi)(xi)胞產生(sheng)抗體，從而激活人(ren)體的免疫反(fan)應。BioNTech首席醫(yi)療官圖雷利認(ren)為(wei)，“可采取同樣的方法啟動免疫系統(tong)，尋找和破壞癌細(xi)(xi)胞。”
德國mRNA疫苗(miao)廠(chang)商BioNTech，擁有多款處于臨床試驗階段(duan)的mRNA疫苗(miao)，在研適(shi)應癥包(bao)括結直腸癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等。
因形(xing)成(cheng)腫瘤的(de)癌細胞(bao)中可能含有(you)不同(tong)的(de)蛋(dan)白質，研(yan)發一種針對所有(you)癌細胞(bao)的(de)疫苗(miao)變得極其困難。
圖雷利提及，目前，BioNTech已經更好地(di)(di)了解了人的免疫(yi)(yi)系統(tong)如(ru)何(he)對(dui)mRNA作出反應(ying)，掌握了如(ru)何(he)大規模(mo)地(di)(di)制造mRNA疫(yi)(yi)苗，具備(bei)與監管機構就疫(yi)(yi)苗批(pi)準相關事宜(yi)進行(xing)反復(fu)溝通的經驗，這(zhe)些都能夠加速未來(lai)癌癥疫(yi)(yi)苗的上(shang)市(shi)。
但癌(ai)(ai)癥疫(yi)苗研(yan)發(fa)難(nan)度仍然較大。陶黎納(na)介紹，“癌(ai)(ai)細(xi)胞是(shi)人(ren)體自(zi)己的細(xi)胞，本來應該程序性死(si)亡(wang)的，如果沒有死(si)亡(wang)還不斷增殖就變成癌(ai)(ai)細(xi)胞。雖然癌(ai)(ai)細(xi)胞是(shi)‘壞人(ren)’，但從外表看還是(shi)‘自(zi)己人(ren)’，要免(mian)疫(yi)系(xi)統去(qu)對付(fu)這(zhe)種‘叛變的自(zi)己人(ren)’，難(nan)度很高。”
陶黎納解釋(shi)，“疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗的(de)(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)機制(zhi)是利用免疫(yi)(yi)(yi)(yi)系(xi)統針(zhen)對(dui)異己(ji)(ji)(ji)的(de)(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)反應。免疫(yi)(yi)(yi)(yi)系(xi)統也有針(zhen)對(dui)叛變(bian)的(de)(de)自(zi)己(ji)(ji)(ji)——癌細胞的(de)(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)機制(zhi)，但和(he)針(zhen)對(dui)異己(ji)(ji)(ji)的(de)(de)不一樣。所以(yi)，以(yi)建立在針(zhen)對(dui)異己(ji)(ji)(ji)機制(zhi)上(shang)的(de)(de)疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗原理，去研發針(zhen)對(dui)自(zi)己(ji)(ji)(ji)細胞的(de)(de)癌癥疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗，存(cun)在機制(zhi)上(shang)的(de)(de)限制(zhi)，難度(du)大(da)在這里。”
陶黎納表達了自(zi)己的擔憂(you)，最(zui)困(kun)難的可(ke)能是安全(quan)性，“癌細(xi)胞(bao)(bao)畢竟來源于自(zi)己，要說在蛋白質層(ceng)面與自(zi)己細(xi)胞(bao)(bao)有很大(da)(da)區別，大(da)(da)到自(zi)己細(xi)胞(bao)(bao)與病原(yuan)體的區別，這個恐怕是可(ke)遇(yu)而不(bu)可(ke)求。如果(guo)癌細(xi)胞(bao)(bao)與正常細(xi)胞(bao)(bao)在免疫識別方(fang)面差異不(bu)大(da)(da)，那么攻擊癌細(xi)胞(bao)(bao)的免疫機制就可(ke)能攻擊正常細(xi)胞(bao)(bao)。”
“mRNA癌癥疫(yi)苗研發(fa)最大的挑(tiao)戰在于抗(kang)(kang)原的選用，很多(duo)癌癥疫(yi)苗的抗(kang)(kang)原沒有普遍的適應性(xing)，這也增加了(le)研發(fa)的成本。” 張洪(hong)濤解釋，“BioNTech利用mRNA技術(shu)研發(fa)癌癥疫(yi)苗已(yi)有一(yi)段時間了(le)，是否能在‘2030年前上市’，取決于后續的臨床試驗進展情況(kuang)。”
“作(zuo)為科(ke)學家，我們總是不愿(yuan)意說我們將(jiang)有治(zhi)愈(yu)癌(ai)(ai)癥(zheng)的方(fang)法。”圖雷利對mRNA癌(ai)(ai)癥(zheng)疫苗(miao)的研發上市持謹慎態度，“我們有一些突破，也將(jiang)繼(ji)續努力。”
多家企業布局癌癥疫苗
2010年4月(yue)，FDA批準第一款(kuan)治療(liao)性(xing)疫苗Provenge，用于治療(liao)前列腺癌。但(dan)Provenge并未帶來顛覆(fu)性(xing)的(de)療(liao)效(xiao)。臨(lin)床(chuang)試驗(yan)結果(guo)顯示，比(bi)起對照組，Provenge僅將(jiang)患者的(de)總體生存期延長4.1個月(yue)。
Provenge療(liao)效一般，但價(jia)(jia)格(ge)(ge)昂貴。Provenge屬于自(zi)體細胞免(mian)疫(yi)療(liao)法，需使用患(huan)者自(zi)身的免(mian)疫(yi)細胞制造，成(cheng)本較高，每療(liao)程價(jia)(jia)格(ge)(ge)高達(da)9.3萬美(mei)元。而(er)同樣(yang)治療(liao)前列腺癌的阿比(bi)特龍和恩雜魯胺分別在2011年(nian)和2012年(nian)上市，價(jia)(jia)格(ge)(ge)僅為Provenge的一半。
Provenge的銷量未達預(yu)期，其研發公司Dendreon也以破產告(gao)終(zhong)。
據不完(wan)全統計，多款癌(ai)癥(zheng)疫(yi)苗折戟(ji)在臨床(chuang)試驗中。包(bao)括(kuo)Celldex旗下癌(ai)癥(zheng)疫(yi)苗Rintega、Argos的腎(shen)癌(ai)疫(yi)苗rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200。
盡管癌癥疫苗(miao)研(yan)(yan)發(fa)道(dao)阻且長，相(xiang)關藥企(qi)及研(yan)(yan)究人員(yuan)并未放棄對癌癥疫苗(miao)的研(yan)(yan)發(fa)。當(dang)前，已(yi)有多家mRNA生物技術公司轉(zhuan)戰癌癥治療領域。
基(ji)于(yu)(yu)mRNA技術的(de)療(liao)法(fa)，是將體外合成的(de)mRNA遞送到人體中(zhong)(zhong)的(de)特定(ding)細胞，mRNA在(zai)細胞質中(zhong)(zhong)被翻譯成所需的(de)蛋白質。mRNA作為疫(yi)苗或藥物，可應用于(yu)(yu)預防傳(chuan)染病、治療(liao)腫瘤和(he)蛋白替(ti)代療(liao)法(fa)。
截至2022年3月31日，全(quan)球(qiu)(qiu)mRNA藥(yao)(yao)物進入臨(lin)床(chuang)管(guan)線(xian)的(de)共有56個(ge)，研發主要集中在(zai)疫(yi)苗領域。智(zhi)慧芽全(quan)球(qiu)(qiu)新藥(yao)(yao)情(qing)報庫Pharmsnap數(shu)據平臺顯示，BioNTech和Moderna是走在(zai)前沿(yan)的(de)兩家企業，結直(zhi)腸癌(ai)、黑色素瘤等在(zai)研適應癥均(jun)處于臨(lin)床(chuang)2期(qi)。
10月12日(ri)，默(mo)沙(sha)東與Moderna聯(lian)合宣(xuan)布(bu)，根據(ju)兩家公司(si)現有的(de)合作與授權協議(yi)，默(mo)沙(sha)東選擇與Moderna聯(lian)合開(kai)發與商業化個體(ti)化癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940。
目前這一疫苗正在與默沙(sha)東(dong)的PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab）聯用，在2期臨床試驗中作為(wei)輔助療法，用于治療高風險(xian)黑色素(su)瘤患者。
